K předchůdcům Národního technického muzea v Praze (NTM) můžeme zařadit sběratelské aktivity stavovské inženýrské školy (zal. 1717 v Praze), na ně navazující aktivity polytechnického ústavu (založeno 1806) a konečně otevření Českého průmyslového muzea, založeného Vojtěchem Náprstkem roku 1862. Část jeho sbírek byla dokonce později ve 20. století předána do dnešního NTM. K jeho založení došlo na slavnostní ustavující schůzi 5. července 1908 (viz níže). Dostalo název Technické muzeum Království českého s vytčeným programem dokumentovat pomocí sebraných výrobků, strojů, zařízení a dopravních prostředků hlavní vývojové směry technického a průmyslového rozvoje českých zemí ve vztahu k zahraničí.

NTM se zrodilo z iniciativy technické inteligence, především profesorů české vysoké školy technické v Praze. Bylo organizováno na principu spolkovém a fungovalo pod oficiálním názvem Spolek Technického muzea Království českého, jehož členy byli nejen jednotlivci, ale kolektivně též podniky, průmyslové závody, banky a profesní korporace, např. cukrovarníků. Spolek byl rozdělen na odborné skupiny podle jednotlivých průmyslových oborů a odvětví, např. hornictví, hutnictví, stavitelství, dopravy, cukrovarnictví, textilní výroby, sklářství a další.

Dne 28. září 1910 otevřelo Technické muzeum pro veřejnost první expozice ve Schwarzenberském paláci na Hradčanech. Po vzniku Československé republiky v roce 1918 přijalo nový název – Technické muzeum československé. Díky veřejným sbírkám, darům a finanční pomoci státu byly shromážděny prostředky k výstavbě nové muzejní budovy na Letné. Z vypsané architektonické soutěže vyšel vítězně návrh Milana Babušky (viz DĚJINY BUDOVY). Stavba byla zahájena roku 1938 a dokončena 1941 již v Protektorátu Čechy a Morava a ihned zabrána okupační správou pro ministerstvo pošt. Současně musely sbírky Technického muzea, přejmenovaného 1939 na České technické muzeum, opustit Schwarzenberský palác a přestěhovat se do provizorních prostor Invalidovny v Karlíně, v níž nejprve vznikly malé expozice, ale v roce 1944 byla činnost muzea zcela utlumena.

Po válce v roce 1945 byla budova na Letné obtížně získávána zpět pro muzejní účely. Částečně se to podařilo teprve v roce 1948, kdy zde byly otevřeny první výstavy a expozice – cyklistika, film, rozhlas. Nejméně jedna třetina budovy však dále sloužila jiným institucím až do roku 1990.

V roce 1951 bylo muzeum zestátněno a ústav dostal dnešní název Národní technické muzeum. Činnost spolku byla utlumena a v roce 1959 skončila úplně. NTM se stalo muzejním a vědeckým pracovištěm řízeným a financovaným státem. Zvýšil se počet zaměstnanců z 20 na 90, později až 130, a v budově na Letné se otevřely nové expozice – doprava, hornictví, hutnictví, astronomie, geodézie, elektrotechnika, strojírenství, měření času, fotografická a filmová technika. NTM se prezentovalo řadou výstav doma i v zahraničí a vlastní badatelskou a ediční činností. Jeho sbírkové fondy svým rozsahem a hodnotou řadí muzeum k předním institucím tohoto druhu v Evropě.

V demokratických podmínkách v roce 1990 byla rozhodnutím vlády dána celá budova na Letné k dispozici pro muzejní účely. Vznikla další expozice telekomunikací a nové sály pro příležitostné výstavy. V roce 2002 část sbírek a archiválií v depozitářích v Invalidovně v Karlíně zaplavila velká voda. Následky této katastrofy se odstraňovaly v dalším desetiletí, část sbírek byla zničena. V rámci nápravy škod začala konečně výstavba nových moderních depozitářů v Čelákovicích a v roce 2003 byla zahájena stavební rekonstrukce hlavní muzejní budovy na Letné. Jejím cílem bylo především vrátit jí podobu původně navrženou architektem Babuškou. V roce 2011 byla uzavřena druhá etapa rekonstrukčních prací a v únoru slavnostně znovu otevřeno prvních pět expozic – doprava, architektura a stavitelství, astronomie, tiskařství a fotografická technika. V říjnu 2013 bylo Národní technické muzeum po 75 letech konečně dokončeno a plně zařízeno. Muzeum představuje dějiny technického důvtipu ve 14 stálých expozicích.